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在父系被殺後，上官皇后得到了霍光的重視，霍光急於想讓外孫女生個皇儲，此時宮廷的一切大權全由霍光把持，所以大臣和御醫都看霍光的眼色行事，他們領會霍光的用意，上書昭帝，建議除了皇后外，皇帝應當少近女色才能保證龍體安康。他們讓皇后下一道命令，爲了龍體聖安，後宮的宮女不得侍宿皇上，這樣除了上官皇后外，後宮佳麗沒人侍宿昭帝，雖然上官皇后專房擅寵，卻沒能爲昭帝生兒育女。
漢昭帝去世，因爲昭帝沒有兒子，霍光和諸位大臣商議，立漢武帝的孫子昌邑王劉賀爲帝，尊上官氏爲皇太后，移居長樂宮。
劉賀荒淫無道，只做了二十七天皇帝，就被霍光廢去，另立戾太子劉據的孫子劉病已，爲漢宣帝，劉病已改名劉詢，劉詢是漢武帝的曾孫，上官氏論輩份是漢宣帝的祖母。上官氏年僅十五歲，依舊爲皇太后，成爲中國歷史上最年輕的皇太后。
霍光表現尚可，但漢宣帝覺得他如芒刺在背，已經有了矛盾，而且霍光的家人飛揚跋扈，霍光的夫人霍顯爲了讓自己的女兒霍成君成爲皇后，竟然毒死了漢宣帝的結髮之妻許皇后，後來霍光病死，漢宣帝和皇太后上官氏親臨祭奠，用了極高的禮節，但是霍光的家族在漢宣帝的打擊下，也遭到了滅門的厄運，上官氏的母系也絕了。
從此，上官皇太后不問政事，在長樂宮中頤養天年，上官太皇太后壽終正寢，時年五十二歲，與昭帝合葬平陵。
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