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胡亥爲二世帝后，趙高任郎中令。指使胡亥更改法律，誅戮宗室，兄弟姐妹三十幾人皆慘死；後又殺大臣，秦二世胡亥終日飲酒作樂不理朝政，丞相李斯多次上書或當面勸解無果，趙高自此專擅朝政，誣陷左丞相李斯謀反，將其腰斬於咸陽市。
同時夷滅李斯九族，趙高故意在二世面前指鹿爲馬，凡是不隨聲附和的大臣便捏造罪名加以迫害。後趙高被拜爲中丞相。
秦二世三年八月，劉邦率起義軍攻下武關，趙高恐誅罰及身，遂與其婿閻樂逼令秦二世自殺，企圖篡位自立，但因左右百官不從，於是另立子嬰爲秦王。
不久，趙高便被子嬰設計殺掉，誅夷三族，趙高宦官起家，倚仗二世胡亥寵信，弄權不止，貪慾無度，陷害忠良無數。首開宦官專權先河，把秦朝的暴虐色政推向頂峯，加速滅亡進程。
作爲秦朝時期的宦官和權臣其身份在歷史上存在一些爭議，根據史料記載趙高並非傳統意義上的閹人。
儘管他在宮中擔任宦官職務，但並沒有確鑿的證據表明他接受了閹割手術。有論據表明趙高是有兒女的，此外司馬遷在巜史記》中講趙高是宦人，但這並不等同於經過閹割的宦官，而是指在宮中任職的人員。因此，趙高被認爲是一個完人而非閹人。
評價:趙高陰險毒辣，霍亂朝綱，使大秦王朝在短短三年時間徹底從上滅亡。沙丘政變，指鹿爲馬，逼反天下，亡秦罪人！也是後世評論中十大奸臣，千古罪人之一。”
光幕視頻放到此，秦始皇:“殺早了，朕就該夷其三族，誅其九族，方消吾恨。”
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