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正德十六年因爲明武宗朱厚照駕崩無子爲繼，根據兄終弟及由堂弟朱厚熜繼承皇位。
朱厚照之死存在太多疑點，一個武藝超羣，身強體壯的皇帝，一個打敗草原部族，陣前斬殺敵將的皇帝會因爲一次驚嚇落水，不治身亡嗎？其實明朝文官集團，宦官集團已成分兩大勢力，武將地位在朝中失去作用，可以講明朝的某些文人，文官膽大到可以利用太醫弒君。
世宗朱厚熜即位後不久，圍繞其生父興獻王的尊稱和祀典問題掀起大禮議事件。
世宗朱厚熜爲了緩解社會矛盾下令退換被侵佔的民田，明世宗後期爆發了壬寅宮變，朱厚熜幾乎死於宮女之手。
此後朱厚熜迷信道教，朝政被嚴嵩黨把持，嘉靖四十五年朱厚熜於乾清宮駕崩，在位四十五年，終年六十歲，廟號世宗，葬於永陵傳位朱載垕。
朱厚熜是明朝由藩王身份繼承皇位的人，本人非常聰明，並非毫無政治手段的無能之人，相反有才能，有手段，有心機。
從前期所作所爲來看明朝在其治理下是好的，然而後期沉迷修道，煉丹，據說三十載不上朝，明朝第一奸臣嚴嵩把持朝政，天下民怨沸騰，朱厚熜雖然沒有上朝卻對朝中瞭如指掌，牢牢掌握大權。只能講朱厚熜太聰明，長期與文官集團爭鬥讓其厭倦了，也是導致其沉迷於修道，煉丹的原因之一。
