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1934年1月，弗雷德裏克？約里奧和伊雷娜？居里夫婦通過用α粒子轟擊鋁元素的方法在法國製造出了人工誘導放射同位素。α粒子是帶正電荷的氦核，它們作爲核炮彈的效率取決於其自身攜帶的正電荷的影響，因爲原子核周圍帶負電的電子會使其速度放慢，這樣它們在其經過的極短的路程上碰撞一個原子核的機會是微乎其微的。另一方面，如果一個α粒子最終碰撞到原子核，那麼因爲兩者都帶正電荷，排斥力也會使這種碰撞效果大爲降低。電子的數目和原子核正電荷的數目在較重的元素內要大一些，這也是爲什麼用α粒子轟擊重元素無效的原因。
一位年輕的意大利物理學家費米讀到了約里奧？居里夫婦的研究報告後，決定試用中子來轟擊原子核，因爲中子不帶電，既不會被電子所吸引，也不會被原子核所排斥。在意大利衛生部（該部向費米提供了1克鐳，當時價值67萬里拉，約合3.4萬美元）的支持下，他用放射性氣體氡（鐳的天然衰變產物）和鈹粉混合在一起，氡衰變時放出的α粒子轟擊鈹使其產生中子。費米按照元素週期表用中子轟擊各種元素，從氫開始，一直轟擊到氟才產生第一種放射性同位素。1934年5月，當他轟擊到第92號元素——鈾的時候，發現它被激活了，產生了一種自然界沒有的新元素，即第93號元素，這種元素在地球上並不存在，因爲它是不穩定的。
1934年10月22日，費米將裝有放射性鈹同位素（中子源）的銀筒（銀是轟擊對象）放入石蠟中，發現的銀同位素的人工誘導放射性提高了100倍。費米認爲，中子穿過石蠟時候與石蠟中的質子（氫原子核）碰撞，失去一部分動能，使其速度減慢，這樣，費米制造出了人工誘導放射性的一個重要誘發源——慢中子。
此時另外幾位科學家在英國和德國進行着同樣的工作。西拉德在英國的最初的試驗對象是鈹和銦，但是這兩種金屬在中子轟擊下毫無結果，於是也轉而研究自然界最重的幾種元素——錒、釷、鏷和鈾。1936年，西拉德將鏈式反應的專利轉給了英國海軍部，隨後在1938年移居美國，就職於哥倫比亞大學。
1938年年底，德國物理學家奧托？哈恩和斯特萊斯曼在柏林威廉皇帝物理研究院的實驗室裏用中子轟擊釷232和鈾238元素，獲得了令人難以置信的成果：被慢中子轟擊的釷和鈾原子核發生裂變，從轟擊後的鈾粉殘片中檢測到了鋇和氪的痕跡。由於這兩種元素的質子數加起來正好等於鈾的質子數（92），所以哈恩推測某些鈾原子已經被中子轟裂爲兩部分。1939年1月6日和2月10日，哈恩在德國的《自然科學》雜誌上公佈了這一現象。
德國人可能將核裂變和鏈式反應用於軍事的可怕前景令玻爾、邁特納、費米等人憂心忡忡。費米曾寄希望於自持式鏈式反應只能在理論上實現，因爲在實際情況中並不是所有裂變產生的中子都能轟擊到鈾原子的原子核，有許多會被吸收掉，而且裂變產生的中子速度太快，不能有效地用作轟擊原子的子彈，除非能找到一種方法使它們慢下來。
這個複雜問題的挑戰使得物理學家們立即行動起來，芝加哥倫比亞大學學、哥倫比亞大學、斯坦福大學都開始了這方面的研究工作，哥倫比亞大學比較有優勢，因爲它擁有迴旋加速器和費米、西拉德這樣的一流原子物理學家。費米於1939年1月25日哥倫比亞大學物理實驗室所做的實驗再次表明核裂變釋放出巨大的能量，該年3月16日，哥倫比亞大學物理學教授佩格拉姆致信美國海軍軍械部部長鬍珀上將，向軍方坦率地闡明瞭核裂變的軍事潛力。現在美國的科學家開始擔心這樣一個事實：德國意識到這個潛力了嗎？
1939年夏天，德國突然宣佈禁止出口波希米亞地區的瀝青鈾礦，流亡美國的歐洲物理學家認爲這種做法只有一個可能：德國已經開始將鈾用於軍事目的。比起美國本土的科學家來，這些來自德國、意大利、匈牙利的流亡科學家懂得民主國家的政治結構和運轉機制，那裏存在着把研究工作與軍事應用連接起來的紐帶，尤其是他們當中大多數人都曾親身體會過，在德國，一切科學研究都可以被納入戰爭的努力之中。這就是爲什麼羅斯福只能從愛因斯坦、費米、西拉德等人那裏得到警告的原因。這些人懂得軍事獨裁和權力的集中，而大多數美國土生土長的科學家卻從未找到走出學術象牙之塔的大門。
當年7月，西拉德、魏格納這兩位流亡匈牙利人去普林斯頓大學拜訪了愛因斯坦，三人決定起草一封信給羅斯福，提醒他德國人有研製出原子炸彈的可能，並且由愛因斯坦這位在美國最聲名卓著的科學家來署名。愛因斯坦仔細地閱讀了這兩張寫得密密麻麻的打字機紙，最後評論道：“這將是人類歷史上第一次利用不是來自太陽的能量”，然後在第二頁下面簽了名。這幾個人都不是外交方面的專家，對於羅斯福能否讀到這封信一點把握都沒有，西拉德勸愛因斯坦將這封信寄給他的老友比利時王太后伊麗莎白，通過她將其轉交給羅斯福，同時將副本抄送美國國務院。過了幾天，西拉德的一位朋友提出了一個更好的主意，把這封信交給了華爾街金融家亞歷山大？薩克斯，此人是羅斯福的經濟顧問，有機會直接與總統見面。
