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執政經歷：
討伐孫綝：孫綝權傾朝野，孫休恐其發動變亂，多次加以賞賜。孫綝向張布抱怨孫休對自己不尊重，甚至想廢帝另立新君，張佈告知孫休後，孫休表面順從，暗中與輔義將軍張布、左將軍丁奉商量在臘祭集會上將其斬殺。12月8日，孫休成功處死孫綝，並誅殺其三族。
謫遷孫亮：永安三年（260年），會稽郡謠傳孫亮將回朝作天子，且孫亮的宮人告發他讓巫師禱告祭祀，禱詞有兇惡言辭。有關主管官員將此事報告孫休，孫亮被貶爲候官侯，被遣送到新封地，半路上孫亮自殺。
寵信舊臣：孫休酷愛讀書，想與博士祭酒韋曜、博士盛衝討論學問，但張布因擔心二人說出自己過錯進行勸諫，孫休最終廢止了與他們討論學問的行動。
內憂外患：永安六年（263年），吳國交趾太守孫諝貪婪殘暴，引發百姓叛亂，交趾叛吳降魏，使吳國完全處於魏的包圍之中。同年蜀國因魏國征伐來使告知吳國，孫休派遣丁奉等將領出兵救援，但因蜀主劉禪投降魏國而停止行動。之後吳國分拆武陵郡置天門郡，讓越騎校尉鍾離牧暫代武陵太守以應對蜀國滅亡後的局勢。
軍事行動：永安七年（264年），孫休派兵向西挺進，巴東守將羅憲實力薄弱，派參軍楊宗突圍向安東將軍陳騫告急並給晉公送去印緩和人質。孫休大怒，派鎮軍陸抗等人率三萬兵士增援包圍羅憲。4月，魏國將領王稚渡海襲擊句章，掠取人員財物。7月，海盜攻破海鹽，殺死司鹽校尉駱秀，孫休派中書郎劉川發兵至廬陵，豫章郡百姓張節等人叛亂。吳國進攻包圍羅憲近6月，後因晉王派遣荊州刺史胡烈率步騎兵二萬人攻打西陵以救援羅憲，吳國軍隊於7月撤退。同年，吳國再分交州設置廣州。
去世：永安七年（264年），孫休臥病不起，口不能言，用手書叫丞相濮陽興入內，讓太子出來拜見，拉着濮陽興的手臂，手指着太子託付給他。同年9月3日，孫休去世，諡爲景帝，羣臣尊朱皇后爲皇太后。
孫休在位期間，昌明文教，設太學博士制度，詔立五經博士，以推崇宏盛的教化；重視農桑，頒佈良制，嘉惠百姓，促進了東吳的繁榮。但他後期寵信奸佞，任人唯親，也導致了一些問題。其一生在東吳的政治、文化、軍事等方面都產生了一定的影響。”
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