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四十六年，秦國攻打韓國的緱氏、藺地，攻克了它們。四十七年，秦國派左庶長王齕攻打韓國，奪取上黨。上黨百姓逃往趙國。趙國軍隊駐紮在長平，來安撫上黨百姓。四月，王齕趁機攻打趙國。趙國派廉頗領兵。趙國士兵冒犯了秦國的偵察兵，秦國偵察兵斬殺了趙國的裨將茄。六月，秦軍攻破趙軍陣地，奪取兩個營壘，俘虜了四個尉官。七月，趙軍修築壁壘堅守。秦軍又攻打壁壘，俘虜兩個尉官，攻破趙軍陣地，奪取西邊的壁壘。廉頗堅守營壘來抵禦秦軍，秦軍多次挑戰，趙軍不出戰。趙王多次責備廉頗。而秦國的相國應侯又派人到趙國用千金施行反間計，說：“秦國所忌憚的，只是怕馬服君趙奢的兒子趙括領兵，廉頗容易對付，而且他快要投降了。”趙王本來就惱怒廉頗軍隊傷亡多，多次戰敗，又反而堅守營壘不敢出戰，聽到秦國的反間之言後，就派趙括代替廉頗領兵抗擊秦軍。
秦國聽說馬服子趙括領兵，就暗中派武安君白起爲上將軍，讓王齕擔任尉裨將，下令軍中要是有人敢泄露武安君擔任主將的消息就斬首。趙括到了軍中，就出兵攻打秦軍。秦軍假裝戰敗逃走，佈置兩支奇兵來突襲趙軍。趙軍乘勝追擊，追到秦軍壁壘前。壁壘堅固，趙軍無法攻入，而秦軍的兩萬五千奇兵截斷了趙軍的後路，又有一支五千騎兵的部隊截斷了趙軍壁壘間的聯繫，趙軍被一分爲二，糧道也被截斷了。秦軍派出輕裝部隊攻擊趙軍。趙軍作戰不利，於是修築壁壘堅守，等待救援。秦王聽說趙軍的糧食通道被截斷了，親自到河內地區，賜給百姓每人一級爵位，徵發十五歲以上的男子全部到長平，阻攔趙國的救援部隊和糧食運輸。
到了九月，趙國士兵已經斷糧四十六天，內部暗中互相殘殺喫人了。他們來攻打秦軍壁壘，想突圍出去。分成四隊，反覆衝擊了四五次，還是沒能突圍。他們的將軍趙括派出精銳士兵親自搏鬥作戰，秦軍射死了趙括。趙括的軍隊戰敗，四十萬士兵投降了武安君白起。武安君盤算着：“之前秦國已經攻克上黨，上黨百姓不願意做秦國子民而歸附了趙國。趙國士兵反覆無常。不把他們全部殺掉，恐怕會作亂。”於是用欺詐手段把他們全部活埋了，只留下年紀小的二百四十人放回趙國。前後斬殺和俘虜的趙軍共四十五萬人。趙國人大爲震驚。
四十八年十月，秦國再次平定上黨郡。秦軍分兵兩路：王齕攻打皮牢，攻克了；司馬梗平定太原。韓、趙兩國很害怕，派蘇代帶着豐厚的財物去遊說秦國相國應侯說：“武安君擒獲馬服子了嗎？”應侯回答：“是的。”蘇代又問：“接着要圍攻邯鄲了嗎？”應侯說：“是的。”蘇代說：“趙國滅亡那秦王就能統一天下了，武安君也會成爲三公。武安君爲秦國打勝仗奪取城池七十多座，向南平定鄢、郢、漢中，向北擒獲趙括的軍隊，就算是周公、召公、呂望的功勞也不會超過他了。現在趙國滅亡，秦王統一天下，那武安君必然會成爲三公，您能甘心位居他之下嗎？即使您不想位居他之下，到時候也由不得您了。秦國曾經攻打韓國，圍困邢丘，上黨被困，上黨百姓反而歸附趙國，天下人不願做秦國子民已經很久了。現在趙國滅亡，北方的土地會歸入燕國，東邊的土地會歸入齊國，南邊的土地會歸入韓、魏，那您所能得到的百姓沒多少了。所以不如趁此機會讓韓、趙割地求和，不要讓武安君再立戰功了。”於是應侯向秦王進言說：“秦軍已經很疲憊了，請允許韓、趙兩國割地求和，也好讓士兵們休整一下。”秦王聽從了，讓韓國割讓垣雍、趙國割讓六城來求和。正月，雙方都罷兵了。武安君聽說後，從此和應侯有了嫌隙。
這一年九月，秦國再次發兵，派五大夫王陵攻打趙國邯鄲。這時武安君生病了，不能出征。四十九年正月，王陵攻打邯鄲，收穫不大，秦國增派軍隊協助王陵。王陵的軍隊損失了五個校的兵力。武安君病好後，秦王想讓武安君代替王陵領兵。武安君說：“邯鄲實在不容易攻打啊。況且諸侯的救援很快就會到，那些諸侯怨恨秦國已經很久了。現在秦國雖然打敗了長平的趙軍，但是秦國士兵戰死的超過一半，國內空虛。遠隔河山去爭奪別人的國都，趙國在城內抵抗，諸侯從外面進攻，秦軍必敗無疑。我不能去。”秦王親自下令，武安君也不遵從；又派應侯去請他，武安君最終推辭不肯出徵，還稱病不起。
秦王派王齕代替王陵領兵，八九月圍攻邯鄲，還是沒能攻克。楚國派春申君和魏公子信陵君率領幾十萬軍隊攻打秦軍，秦軍損失慘重。武安君說：“秦王不聽我的計策，現在怎麼樣了！”秦王聽說後，很生氣，強令武安君出征，武安君就稱病重得厲害。應侯去請他，他也不起來。於是秦王免去武安君的爵位，貶爲普通士兵，把他遷往陰密。武安君生病了，沒能成行。過了三個月，諸侯攻打秦軍很急迫，秦軍多次敗退，使者天天來。秦王就派人驅趕白起，不許他留在咸陽城中。武安君出發後，走出咸陽西門十里，到了杜郵。秦昭王和應侯以及羣臣商議說：“白起被貶遷，心裏還憤憤不平，有怨言。”秦王就派使者賜給白起一把劍，讓他自殺。武安君拔劍將要自刎時說：“我對上天有什麼罪過，竟到了這個地步呢？”過了好久，又說：“我本來就該死。長平之戰，趙國投降的士兵有幾十萬人，我用欺詐手段把他們全部活埋了，這就足夠死罪了。”於是自殺了。武安君死的時候，是秦昭王五十年十一月。他死得冤枉，秦國人很憐憫他，城鄉都祭祀他。
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