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前336年秋，亚历山大在科林斯召开希腊同盟大会，除斯巴达外各邦皆有代表参加。会上，亚历山大被任命为反对波斯的联盟统帅，领导对波斯的复仇战争。然而，亚历山大并没有立即发动对波斯的进攻，他认为在进军之前，必须扫荡北部和西部，清除前进路上的障碍，确保后方基地马其顿的安全。
前335年，亚历山大亲自率军出征马其顿北部的色雷斯，为东征小亚细亚稳固北部防线，并报复前338年当地特里巴利部落对腓力二世部队的偷袭和战利品的盗窃。在多瑙河打败特里巴利后，亚历山大继续进军，打败了威胁马其顿西北的伊利里亚人。然而，就在亚历山大在北方征战之际，希腊各邦误传他已在多瑙河战场阵亡。底比斯率先起事，杀死留驻的马其顿官员，围攻驻扎在卫城卡德米亚的马其顿军。雅典和伯罗奔尼撒各邦也加入了反马其顿运动，但态度较为谨慎。
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亚历山大闻讯后，迅速从伊利里亚赶回，仅用了14天便抵达底比斯。底比斯的抵抗迅速失败，城市被彻底摧毁。亚历山大将底比斯的国土分给盟友，并将大部分底比斯居民卖为奴隶，只有神庙和诗人品达的住所幸免于难。港口被封锁的雅典随后也放弃了抵抗，希腊各邦纷纷派使节向亚历山大谢罪。不到两年的时间，亚历山大就稳固了他在希腊的地位。在科林斯召开的希腊同盟大会上，各邦重申拥立亚历山大为希腊盟主，支持他东征波斯。尽管在亚历山大东征期间，希腊各邦仍有反马其顿的运动，但均未能成功。
三、初战告捷
前334年，亚历山大以马其顿和希腊联军最高统帅的身份，出征小亚细亚，标志着他东征波斯的开始。这次远征不仅是为了报父仇，更是为了“解放”小亚细亚的希腊城邦，以及满足马其顿贵族和希腊奴隶主从战争中掠夺领土、财富和奴隶的欲望。亚历山大带着由马其顿和其他希腊城邦组成的约30,000至40,000步兵和4,000至5,000骑兵，以及160艘战舰，渡过了希里帕（今达达尼尔海峡）。尽管国库空虚，他只带了30天的补给，但这并未阻挡他的决心。
亚历山大首先访问了特洛伊，与将军帕曼纽带领的其余部队会合，继续向波斯地方总督的要塞进军。附近的两个希腊城市已经独立于波斯，不希望被“解放”，而亚历山大的部队急需通过征服得到补给。波斯的希腊雇佣军统帅、罗德斯的蒙农建议焚烧周边的田地，但波斯地方总督出于对财产的怜惜，未采纳这一建议。
波斯边疆省份的三位总督，包括波斯国王大流士三世的驸马，联兵4万人（其中2万波斯骑兵，2万希腊雇佣兵）在马尔马拉海南岸的格拉尼库斯河与亚历山大正面交战。这是亚历山大和波斯军队的第一次交锋。波斯军占据格拉尼库斯河右岸高地，严阵以待。亚历山大不顾军队长途跋涉的疲劳，亲率近卫部队“伙友骑兵”强行渡河，与波斯骑兵交战。在战斗中，亚历山大表现出非凡的勇气，他的头盔和帽缨甚至被一位波斯总督的战斧劈掉。然而，亚历山大的勇敢和指挥才能使他迅速扭转了局势。波斯军溃败，两位总督被杀死，2000多人被俘（多为希腊雇佣兵）。
为了恐吓为波斯人效劳的希腊雇佣兵，亚历山大在战场上屠杀了大部分希腊雇佣兵，其余被押回马其顿强迫劳动。他还将300领波斯铠甲作为给雅典娜的祭品送回雅典卫城，题字曰：“来自亚历山大，腓力之子，和希腊人（除了斯巴达人）的奉献，从居住在亚细亚的野蛮人夺取。”
