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在王莽新朝末年的動盪歲月裏，戰火紛飛，各地烽煙四起。王莽的堂弟、時任衛將軍的王林，爲了穩固其兄的統治，着手在全國範圍內廣納英勇善戰之士。此時，在扶風茂陵（今陝西省興平市東北部），兩位傑出人物脫穎而出，他們便是馬援和原涉。馬援的家族源自戰國時期趙國名將趙奢，趙國覆亡後，趙氏後裔爲逃避秦王追殺，以其祖先“馬服君”的稱號改爲馬姓。
王林將馬援和原涉推薦給了王莽，兩人分別被委以重任，馬援被封爲鎮戎大尹（新朝時期改太守爲大尹），而原涉則擔任了新城（今陝西安康）大尹。新朝崩潰後，馬援與兄長馬員逃至涼州以躲避戰亂。當劉秀建立起東漢王朝時，馬員投靠了劉秀並得到了官職，而馬援卻被滯留在了西州。
當時，西州已被隗囂佔據，他自稱爲西州大將軍，並任命馬援爲綏德將軍，對馬援頗爲倚重。隗囂希望尋找到一個可靠的盟友，此時，蜀地的公孫述自立爲帝，而馬援與公孫述恰好是同鄉，於是隗囂派遣馬援前往蜀郡探察虛實。
馬援抵達蜀郡後，未曾預料到公孫述已然變得傲慢自負。公孫述在接見馬援之前，安排士兵列隊，並精心佈置了會客廳，待一切妥當後才請馬援進入。馬援行禮完畢，雙方交談寥寥數語，公孫述便命人將馬援安頓到館舍歇息，同時還派人制作華美的服飾與冠冕。待衣帽製成，公孫述在宗廟設宴款待馬援，召集文武百官一同出席，場面盛大莊重，公孫述刻意展示自身的高貴姿態，席間滔滔不絕地講述自己的成就，身旁官員阿諛奉承，而馬援始終冷靜旁聽。公孫述提出要封馬援爲侯爵，並任命其爲大將軍，馬援的隨從對此興奮不已，認爲公孫述是一位明智的君主，但馬援卻暗自評價道：“周公旦那樣禮賢下士，才得人心。公孫述驕矜自滿，難成大業。”
返回西州後，馬援告知隗囂，公孫述並不是一個具備遠大抱負和足以信賴的君主，隗囂因此放棄了歸附蜀郡的打算。
公元28年，馬援按隗囂的指令來到東漢，拜見了光武帝劉秀。劉秀熱情地接待了他，並稱贊馬援名不虛傳。馬援好奇地問劉秀爲何信任自己，劉秀答道：“先生氣度非凡，必是有爲國爲民之心，焉能是刺客？”自此，馬援深感劉秀是一位卓越的皇帝。劉秀對馬援也十分賞識，南巡之時讓他貼身隨行，並封他爲待詔，常常諮詢他關於國家大事的意見。
馬援準備返回西州時，劉秀戀戀不捨，雖不便強留，但也特派太中大夫主持盛大的歡送儀式。回到西州後，馬援將東漢的情況詳細報告給隗囂，並勸說他歸附東漢，隗囂同意了，並派其子隗恂作爲人質前往洛陽，馬援也帶領家人一同前往。
然而，馬援在洛陽等待許久，仍未見隗囂履約。原來，隗囂受到部下王元的煽動，意圖割據隴西自立爲帝。馬援緊急致信勸阻隗囂，不料隗囂卻誤認爲馬援背叛了自己，公然與東漢對立。面對此種情況，馬援無奈寫下奏章呈遞給光武帝，表白自己原本是遵照隗囂的意願投奔漢朝，對光武帝絕對忠誠，願意傾盡全力爲東漢效力。如今隗囂受讒言迷惑，與漢朝爲敵，還遷怒於己，這讓馬援倍感痛心。他請求光武帝接納他留在東漢，光武帝被馬援的誠摯所打動，便將其留在洛陽。此後，光武帝與隗囂作戰的過程中，馬援一直出謀劃策，助漢朝軍隊屢建戰功。隗囂在與漢軍的較量中敗下陣來，最後投靠蜀郡的公孫述，共同對抗漢朝。
公元32年，隗囂發兵攻擊略陽，城中守軍誓死堅守。面對此景，劉秀親自率領大軍前往支援，麾下的將領們建議在遠處安營紮寨以防風險。此時，馬援也率部趕到，劉秀急切詢問馬援有何良策。馬援分析局勢後，果斷決定在次日清晨對圍攻略陽城外的隗囂軍隊發起突襲，打他們一個猝不及防。不出所料，漢軍猛烈的攻勢下，隗囂軍隊潰敗四散，隗囂趁亂逃脫包圍圈。這次戰役對隗囂造成重大打擊，其勢力從此一蹶不振。
