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建國之後，周與毛和而不同，表示自己的反對意見主要有兩次，結果，周只是盡職責之守小提建議，就惹來毛的大翻臉。
第一次是1956年鑑於經濟發展過熱，周提出“反冒進”。應該說，這時周還是據實論理，大膽工作，大概還沒有過多考慮毛的情緒。就像魏徵對唐太宗犯顏進諫那樣。1956年2月8日周主持第24次國務會議說：“超過現實可能和沒有根據的事，不要亂提，不要亂加快，否則就很危險。”他說對羣衆不要潑冷水，“但領導者的頭腦發熱了的，用冷水洗洗，可能會清醒些。”4月中央政治局會議，毛提出追加投資，周和大多數人都反對，會後又耐心勸毛，說我作爲總理從良心上不能同意這個決定，毛就大不悅，離開北京。1957年10月9日在八屆三中全會上毛的發言是《做革命的促進派》，說黨委應該是促進委員會，你們那麼多人要組織促退委員會，我也沒辦法。將領導層分成“促退”、“促進”兩派，這就有點以分裂相威脅的味道，毛要翻臉了。他毫不客氣地對周說，你“反冒進”，我是“反反冒進”的。接着就是一連串的追擊。周也萬沒有想到毛會這樣固執，這樣情緒化地處理問題。就像唐太宗終於忍不住魏徵的一再進諫而大發脾氣了。而在戰爭時期毛總是多聽下級意見，比較各種方案，慎之又慎，現在卻判若兩人。其實這是一切革命黨向執政黨轉變過程中都會遇到的問題，到過了三十多年，黨的“十五大”之後，我們纔開始意識到並研究這個理論問題。
1958年1月2日杭州會議、11日南寧會議、3月成都會議，毛對周逢會必批。這期間給毛煽風點火的主要有柯慶施等人。其時全國上下都在狂熱興奮之中，連一些嚴肅的科學家也在爲毛的“躍進”奇蹟找科學依據。毛正在興頭上，黨的領導集團，甚至全國人民都在興頭上。只有周恩來、陳雲等少數領導人清醒，他們能與毛翻臉而力挽狂瀾嗎？當然不能。周這時連話語權也沒有了。在一月南寧會上，毛說周是“促退派”，影響了各部委、省委的情緒，並舉着柯慶施的一篇鼓吹躍進的文章質問周：“恩來，你是總理，你能寫出這樣的文章嗎？”這已不只是翻臉，是很不給面子，而有點逼宮之態了。但是周忍了。回京之後就主動提出辭職，毛又不許。他只好再忍。結果是1958年的全國胡來。（時隔半個世紀，2008年胡錦濤代表官方在紀念改革開放三十年大會上講話，對黨史上的這種頭腦發熱、自亂其政的現象用了一個新詞：“折騰”。）
經過1960年開始的三年困難時期，最後那場大躍進的鬧劇以毛錯、周對收場；但並未見到毛有什麼正式的自我批評，或對周的褒獎。經過這次較量，周已完全明白用翻臉的辦法解決問題是根本不可取的。
周恩來與毛的第二次大分歧是關於文化大革命。這是政治路線之爭。
自1956年毛與周恩來、陳雲在經濟思想上發生分歧後，漸漸又與劉少奇、周恩來等在政治路線上發生分歧，主要是對中國社會基本矛盾的分析和形勢的估計。先是對城鄉社會主義教育運動（即“四清”運動）有分歧，直髮展到對“文化大革命”意見相左。在“四清”運動之初，毛提“黨內走資本主義道路的當權派”，劉少奇不理解，他說有個別人要走資本主義的路還可以，怎麼會有一個“派”呢？他萬沒想到“文革”事起，已不只是一個“派”的問題，而是全部打倒，連他這個主席也不能自保。（葉劍英曾有一詞詠“文革”：“串連炮打何時了，罷官知多少。”）最高層唯一保留下來還在工作的舊人就只有週一人了。
和1956年處理經濟問題不一樣，這次毛批准成立了一個“文革”小組，凌駕在黨中央、國務院之上。周這個總理對“文革”的反對已不能再有任何正面表達。他所能做的只能是借有限的權力辦兩件事，一是儘量保護老幹部。紅衛兵要揪鬥陳毅，周就站在大會堂門口聲色俱厲地說：“不行，除非你們從我身上踩過去。”國務院各部長已被衝擊得連生命都無保證，周就把他們分批遷到中南海里住，半是保護，半是辦公。二是抓生產，周帶着這支奇怪的“黑幫”部長隊伍，艱難地維持着最低的生產秩序，以不至弄到全國人無飯喫。但是對政治方針、對“無產階級專政下繼續革命”、對全國瘋狂的個人崇拜、極“左”的政策，周不用說翻臉，他甚至不能有一點的明顯反對。因爲，這時更不利的是已形成了兩個反革命集團：林彪集團和江青集團。周的地位已排到林彪之後，而江青又因其特殊的身份常在毛面前撥弄是非，陷害、刁難周，甚至設計摧殘他的身體。毛既離不開周，但又對周不放心，一度還曾掀起一個“批林批孔批周公”的小高潮。周對此心知肚明，但他更是連一點點翻臉的資格和條件也沒有了。
二、翻臉要計算成本和效果
現在回頭看，周的經濟思想和對“文革”的抵制都是對的。也許我們會說，梁漱溟不是在國務會議上因農村政策和毛拍桌子翻臉了嗎？馬寅初不是因人口政策與毛公開翻臉了嗎？彭德懷不是因大躍進問題和毛在廬山吵架公開翻臉了？他們都落得一個錚錚鐵骨的好名聲。周當時爲什麼就不能也來個拍案而起，分道揚鑣呢？省得後人一再議論，背一個逆來順受或更有不理解者曰之爲“虛僞”的罵名。周不是一個普通人，是一國總理，揹負着一個國家，十多億人口。他要考慮後果。如果硬來也行，但那將是兩種可以預見的結果。
