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在战后，亚历山大为了恐吓为波斯人效劳的希腊雇佣兵，屠杀了大部分人，其余则被押回马其顿强迫劳动。他将300领波斯铠甲作为给雅典娜的祭品送回雅典卫城，以此彰显他的胜利和荣耀。
格拉尼库斯河战役的胜利，是亚历山大东征的初步成功。他的成功不仅得益于腓力二世留给他的训练有素的军队，更在于他作为杰出将领的才能和英勇无畏的精神。在战斗中，他总是身先士卒，与士兵们生死与共，这种冒险的战术极大地鼓舞了士气，为后续的胜利奠定了坚实的基础。
四、直取埃及
在格拉尼库斯河战役之后，亚历山大敏锐地意识到波斯的海军优势对他的后勤补给构成了严重威胁。为了打破这一困境，他决定采取一项大胆的战略：从陆地上攻占所有东地中海的港口和基地，迫使波斯人无法在海上与他作战。同时，为了减轻维持舰队的财政负担，亚历山大果断地将舰队遣回马其顿。
从土耳其地区出发，亚历山大一路南下，他的军队势如破竹，几乎没有遇到什么抵抗。在小亚细亚，他对诸希腊城邦采取了宽容的政策，免除贡赋，允许自治。因此，许多城邦纷纷归顺，视他为解放者。然而，在米利都和哈利卡尔纳索斯，他遭遇了希腊雇佣军的顽强抵抗。经过激烈的战斗，马其顿军才最终占领这两座城市。
公元前333年，亚历山大成功占领了整个小亚细亚。同年秋天，他向叙利亚北部挺进。此时，波斯国王大流士三世御驾亲征，从亚洲腹地调集大军，试图迂回到亚历山大的背后，切断他的供应线。然而，亚历山大的军事才能再次得到了展现。在伊苏斯城附近，他面对波斯的优势兵力，巧妙地运用战术，集中优势兵力直捣波斯中军。结果，波斯军队几乎被全歼，大流士三世的母亲、妻子和两个女儿都成了俘虏。
战后，为了巩固侧翼，防止补给线被切断，亚历山大没有选择穷追不舍，而是继续向南征服地中海沿岸的港口。许多腓尼基城市不战而降，但岛屿城邦推罗却凭借有利地势进行了坚决抵抗。经过长达7个月的围攻，亚历山大才最终攻克这座城市。城破后，推罗居民遭到了屠杀，大量人被卖为奴隶。
在围攻推罗期间，大流士曾向亚历山大提出媾和的建议，表示愿意割让幼发拉底河以西的领土，并赔偿巨额款项。然而，自称“全亚洲的统治者”的亚历山大拒绝了这一提议。
公元前332年冬天，亚历山大由腓尼基南下，征服了加沙，并侵入埃及。由于长期遭受波斯人的压迫，且波斯在埃及的统治者认为大流士大势已去，因此仅在两个月的围攻后，波斯驻埃及总督马扎凯斯便主动投降。在埃及，亚历山大采取了征服与怀柔相结合的政策。他任命了两名埃及人为政府首脑，但将军事和财政大权交给马其顿人和希腊人掌握。同时，他特别注意笼络埃及的宗教势力，对祭司大献殷勤，慷慨馈赠。为了表示对埃及神祗的尊崇，他还穿越沙漠前往锡瓦绿洲的阿蒙神庙进行了一次隆重的拜谒。埃及的祭司在感激之余，宣布年仅24岁的亚历山大为太阳神阿蒙的儿子和埃及法老的合法继承人。
